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俄亥俄州生物物理学家通过基于片段的药物设计

2019-05-08 20:05:46 临床观察151℃

  俄亥俄州生物物理学家通过基于片段的药物设计破坏细胞信息

  2011年4月19日

  俄亥俄州立大学的生物物理学家使用超级计算机搜索数千种分子组合,以获得最佳配置,以阻断可能导致乳腺癌或前列腺癌的蛋白质。俄罗斯国立大学(俄亥俄州立大学)药物化学和药理学助理教授李成龙博士正在利用俄亥俄州超级计算机中心(OSC)的强大计算机集群开发一种能够阻断小蛋白质分子的药物白细胞介素-6(IL-6)。身体通常产生这种免疫反应信使,以对抗感染,烧伤,创伤等。科学家们发现,在患有癌症的人中,身体无法关闭反应并过量产生IL-6。 “炎症和癌症之间存在着内在联系,”李解释说。 “在乳腺癌的情况下,医学评论系统地列出了各类癌症患者的IL-6水平,均显示IL-6水平升高至40倍,特别是在晚期,转移病例和复发病例中。” 2002年,日本研究人员发现,海洋细菌产生的天然无毒分子 - madindoline A(MDL-A) - 可用于温和抑制IL-6信号。不幸的是,研究人员还发现,这种分子不会强烈结合,不能作为一种抗癌药物,并且在商业上合成太困难和昂贵。并且,最令人惊讶的是,他们发现细菌很快发生突变,产生一种不同的,完全无效的化合物。大约在同一时间,斯坦福大学的科学家们能够构建IL-6晶体结构和另外两种蛋白质的静态图像。 Li认识到这些初步见解的潜力,去年与俄勒冈州立大学詹姆斯癌症医院的有机化学家和癌症生物学家合作,进一步研究,使用OSC超级计算机构建蛋白质复合物的可延展的三维颜色模拟。俄亥俄州立大学的Chenglong Li博士在俄亥俄州超级计算机中心进行的模拟演示了MDL-A(球与棒)与GP130(黄色带)的结合。俄亥俄州立大学的Chenglong Li博士在俄亥俄州超级计算机中心创建的静电表示(红色:负;蓝色:正面;白色:疏水)显示IL-6的带状表示。两个较大的黄色椭圆表示IL-6和GP130之间的两个结合“热点”。由俄亥俄州立大学的Chenglong Li博士进行的研究的图形表示,说明了包含六聚体的三种蛋白质,两组五个热点(橙色加号)和用于结合MDL的主要目标(环绕加号) - 六聚体的衍生物。 “两个杰出的研究机构 - 詹姆斯癌症医院和OSC的接近 - 为像李博士这样的顶级医学研究人员在俄亥俄州立大学开展他们重要的计算研究项目提供了强有力的诱惑,”Ashok Krishnamurthy说,临时公司 - OSC执行董事。相关故事新研究发现高脂肪饮食如何为结肠直肠癌的发展提供动力研究提出新致死性脑癌治疗策略新软件在预测卵巢癌预后方面发现的效果要好四倍“我们建议使用计算智能重新设计一组新的化合物这不仅保留了原有的特性,而且更有效率和高效率,“李说。 “我们最初的可行性研究指出,具有很高潜力的化合物可以开发成无毒的口服药物。”Li访问了OSC的Glenn IBM 1350 Opteron簇的64个节点,以模拟IL-6和所需的两种辅助蛋白。传递信号:受体IL-6R和常见的信号转导受体GP130。这三种蛋白质的两组完整组合形成六面分子机器,或“六聚体”,其传递将及时引起细胞炎症和可能的癌症的信号。 Li使用AMBER(辅助建模和能量精炼)和AutoDock分子建模模拟软件包来帮助确定这些蛋白质之间的相互作用以及它们在IL-6 / IL的每一半中发现的五个“热点”的结合强度-6R / GP130六聚体。通过将小分子(如MDL-A)插入任何热点中,Li可以阻止六聚体形成。因此,他检查了每个六聚体热点处MDL-A的结合强度,确定了最有希望的位置,结果发现在IL-6和GP130的第一个区段或模块结构域(D1)之间。为了设计MDL-A的衍生物,该衍生物将在该特定热点与D1对接,Li使用CombiGlide筛选程序搜索超过6,000种药物片段。到目前为止,他已经通过将MDL-A分子的“顶部”一半与苄基分子或吡唑分子的“底部”一半组合,确定了两种可能的解决方案。

   这些候选物保留了MDL-A的重要结合特征,同时产生具有强分子结合的分子,其也比原始MDL-A更容易合成。 “虽然我们没有承诺在项目的两年内完全开发药物,但我们取得了很好的进展,”李说。 “目前的研究为我们提供了一个令人兴奋的新治疗范例:靶向肿瘤微环境并抑制肿瘤干细胞更新,从而产生一种真正有效的方法来克服乳腺肿瘤药物耐药性,抑制肿瘤转移并阻止肿瘤复发。”虽然还不够有效被认为是一种可行的药物,组织样本的实验室测试证实了衍生物相对于原始MDL-A的更高效力。团队成员正在准备在冗长且经过仔细监控的评估过程中进行更复杂的测试。 Li的项目由国防部拨款(CDMRP拨款号BC095473)资助,并获得OSC发现账户的支持。国会指导医学研究计划(CDMRP)最大的资助领域是乳腺癌,前列腺癌和卵巢癌。另一项涉及Li的国防CDMRP资助支持OSU同时调查IL-6在引起前列腺癌中所起的相似作用。这些项目正在与李的药物化学同事James Fuchs博士以及Drs一起进行。俄勒冈州立大学医学院和詹姆斯癌症医院的Tushar Patel,Greg Lesinski和Don Benson以及哥伦布全国儿童医院的Jiayuh Lin博士。 “除了今年领导该中心的用户群外,李博士的计算化学项目的数量和深度使他成为我们最多产的研究客户之一,”Krishnamurthy指出。来源:www.osc.edu

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