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天天彩票 :研究人员发现了DNA修复过程的新机制

2019-05-10 18:37:49 今日彩票180℃

  研究人员发现了DNA修复过程的新机制

  2010年10月4日

  DNA包含在其双螺旋结构中,含有化学蓝图,指导细胞内发生的所有过程,对生命至关重要。因此,修复损伤并保持其DNA的完整性是细胞的最高优先级之一。范德比尔特大学,宾夕法尼亚州立大学和匹兹堡大学的研究人员发现了DNA修复酶检测和修复损伤的基本新方法。在“遗传密码”中形成字母的化学基础。这一发现在10月1日的“自然”杂志的高级在线出版物中有报道。“人们普遍认为DNA是”坚如磐石“ - 极其稳定,”负责该项目的Vanderbilt生物科学副教授Brandt Eichman说:“实际上,DNA是高度反应性的。”在一个美好的日子里,人体细胞DNA中约有一百万个碱基被破坏。这些病变是由细胞内的正常化学活性与暴露于来自环境来源的辐射和毒素的组合,包括香烟烟雾,烧烤食品和工业废物。“Understandingndi在原子水平上的蛋白质-DNA相互作用是重要的,因为它为设计以非常特定的方式增强或破坏这些相互作用的药物提供了明确的起点。艾希曼说。 “因此它可以改善包括癌症在内的各种疾病的治疗方法。”新发现的机制检测并修复称为烷基化的常见形式的DNA损伤。许多环境毒素和化疗药物是可以攻击DNA的烷基化剂。当DNA碱基变成烷基化时,它会形成一个扭曲分子形状的病变,足以阻止成功复制。如果病变发生在基因内,该基因可能会停止运作。更糟糕的是,有许多不同类型的烷基化DNA碱基,每种碱基对复制都有不同的影响。修复所有生物体进化的这种损伤的一种方法称为碱基切除修复。在BER中,称为DNA糖基化酶的特殊酶沿着DNA分子向下传播,扫描这些病变。当他们遇到一个时,他们打破碱基对键并将变形的碱基从DNA双螺旋中翻转出来。该酶含有一个特殊形状的口袋,可以将变形的基座固定在适当的位置,同时可以在不损坏骨架的情况下将其拆下。这在DNA中留下了由另一组酶修复的缺口(称为“无碱基位点”)。人类细胞含有单个糖基化酶,命名为AAG,其修复烷基化碱基。它专门用于检测和删除“乙烯腺嘌呤”。通过与体内高反应性氧化脂质结合而变形的碱基。然而,AAG还处理许多其他形式的烷基化损伤。然而,许多细菌具有处理不同类型损伤的几种类型的糖基化酶。“很难弄清楚糖基化酶如何识别来自研究AAG的不同类型的烷基化损伤,因为它识别了这么多,”Eichman说。因此,我们一直在研究细菌糖基化酶以获得​​对检测和修复过程的更多见解。“这就是他们如何通过其独特的检测和删除方案发现细菌糖基化酶AlkD。所有已知的糖基化酶基本上以相同的方式工作:它们翻转将变形的基座拿出来放在一个特殊的口袋中,同时将它们切除。相反,AlkD迫使变形的基座和它配对的基座翻转到双螺旋的外侧。这似乎是有效的,因为酶只能在变形的基座上进行操作,这些基座会产生过多的正电荷,使这些基座非常不稳定。如果单独放置,变形的基座会自动分离。但是AlkD加速了PR大约100次。 Eichman推测该酶可能仍留在该位置并吸引额外的修复酶到该位点。 AlkD的分子结构与其他已知的DNA结合蛋白或酶的分子结构有很大不同。然而,其结构可能类似于另一类称为DNA依赖性激酶的酶。这些是非常大的分子,具有一个小的活性位点,在调节细胞“对DNA损伤的反应中发挥作用.AlkD使用几个称为HEAT重复的棒状螺旋结构来抓住DNA。

   在该部分中发现了类似的结构。没有已知功能的DNA依赖性激酶,提高了它们在DNA修复中发挥额外的,未被认识的作用的可能性。新的修复机制也可能被证明是理解修复酶识别和修复方式差异的关键。有毒和致突变性病变。这很重要,因为修复机制遗漏的致突变病灶会复制到子细胞中,因此可以扩散,而毒性病变的有害影响仅限于原始细胞。了解这些差异可能会导致更有效的化疗药物, Eichman指出:这些药物是强力烷化剂,旨在诱导癌症患者DNA中的病变。由于癌细胞的繁殖速度比身体的正常细胞更快,因此该药物可以优先杀死它们。但是,除了杀死细胞的毒性病变外,该药物还会产生导致突变的病变,这可能导致其他并发症。 ,这些药物的功效很低,因为它们对抗身体的修复机制。然而,如果可以设计一种主要产生毒性病变的化学药物,它应该更有效并且具有更少的有害副作用。或者,如果我们了解糖基化酶如何识别烷基化损伤,则有可能设计出一种特异性抑制毒性修复而非致突变性损伤的药物。来源::范德比尔特大学

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